AI找靶點(diǎn)新藥有望“快一點(diǎn)”
在位于廣州科學(xué)城的一座實(shí)驗(yàn)室里，腫瘤藥物研發(fā)專家黃文林教授正忙著研發(fā)新款抗腫瘤藥物?！斑@兩款創(chuàng)新靶向抗腫瘤藥物正在進(jìn)行臨床I期研究，AI在其中發(fā)揮了重要作用?，F(xiàn)在從早期靶點(diǎn)到臨床前候選化合物選擇，一般只需要3~6個(gè)月，過(guò)去至少需要2~3年，這種效率在過(guò)去是不可想象的?！秉S文林說(shuō)。
(資料圖片僅供參考)
連日來(lái)記者走訪了解到，AI加速助力新藥研發(fā)，幾乎參與了從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的全過(guò)程。部分頭部新藥研發(fā)企業(yè)也表示，AI能夠提高藥物療效和安全性的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，進(jìn)而提高藥物研發(fā)的成功率，降低成本，如今，新藥研發(fā)周期可從12年~15年縮短到10年以內(nèi)。
文、圖/廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者 肖歡歡
AI助力腫瘤藥物研發(fā)：
“未來(lái)更多腫瘤將成為慢性病”
AI 技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用涉及新藥研發(fā)、輔助治療、基因治療等方面，其中新藥研發(fā)在全球醫(yī)療AI市場(chǎng)中的份額最大。
黃文林表示，藥物研發(fā)有四個(gè)階段：靶點(diǎn)選擇和驗(yàn)證、化合物篩選和先導(dǎo)優(yōu)化、臨床前研究以及臨床試驗(yàn)。而最困難的步驟就是靶點(diǎn)驗(yàn)證，尤其是核心靶點(diǎn)。“如果把病比作一把鎖，那么靶點(diǎn)就像是鎖芯，如果找到鎖芯并研究出鎖芯的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，就能研發(fā)出鑰匙，而這把鑰匙就是新藥?！?/p>
據(jù)黃文林介紹，最近5年全球新出的抗腫瘤藥物，不管是在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)還是臨床階段都有AI參與?！耙阅[瘤藥物研發(fā)為例，傳統(tǒng)的高通量篩選庫(kù)通常含有上百萬(wàn)種化合物，初始篩選過(guò)程可能花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美元，并需要幾個(gè)月時(shí)間，隨后的先導(dǎo)化合物優(yōu)化可能需要數(shù)年才能確定臨床前候選藥物。但在 AI 幫助下，虛擬化合物幾天內(nèi)可以篩選數(shù)十億個(gè)分子的文庫(kù)，通過(guò)AI計(jì)算預(yù)測(cè)識(shí)別臨床前候選化合物可能只需要幾個(gè)月到一年的時(shí)間?！?/p>
黃文林表示， 目前幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)都可以通過(guò)AI智能平臺(tái)來(lái)進(jìn)行預(yù)測(cè)，根據(jù)所需結(jié)構(gòu)讓AI推算分子序列的逆向研究也獲得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。而絕大多數(shù)疾病的病因都與蛋白質(zhì)的功能異常密切相關(guān)。“比如現(xiàn)在大家所熟知的針對(duì)丙肝的抗病毒藥物的研發(fā)，就是在AI的支持下，針對(duì)丙肝病毒的特征研發(fā)出了抗病毒藥物，從而減緩了丙肝向肝癌進(jìn)展的進(jìn)程。這類藥物直接作用于丙肝病毒的三個(gè)靶點(diǎn)，藥物進(jìn)入病毒體內(nèi)后與相應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)結(jié)合，讓它們的蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生變化，失去毒性?！?/p>
“腫瘤藥物研發(fā)就是一個(gè)試錯(cuò)的過(guò)程，AI不斷試錯(cuò)找出腫瘤靶點(diǎn)所具有的蛋白質(zhì)特征，進(jìn)而找到與這種蛋白質(zhì)特征產(chǎn)生親和力的蛋白質(zhì)，讓其蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生變化，就把腫瘤從高危害性變成了慢性病，只需要長(zhǎng)期服藥即可?！秉S文林說(shuō)。
他認(rèn)為，未來(lái)AI將是藥物研發(fā)最重大的技術(shù)紅利之一，它可以將藥物研發(fā)周期從12年~15年縮短至10年以內(nèi)。
讓罕見病“有藥可醫(yī)”：
AI幾何級(jí)提升基因序列篩選效率
這些年，清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主任韓藍(lán)青一直在利用AI助力罕見病藥物研發(fā)。“我們已經(jīng)與國(guó)內(nèi)一家生產(chǎn)眼科罕見病對(duì)癥藥物研發(fā)的公司合作，利用我們這種高通量衣殼蛋白篩選技術(shù)，可以將基因序列篩選效率呈幾何級(jí)提升，幫助制藥企業(yè)更快找到罕見病的靶點(diǎn)?！?/p>
韓藍(lán)青介紹，罕見病的治療關(guān)鍵是找到致病基因，傳統(tǒng)的研究手段如同大海撈針，而AI可以對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，提高藥物研發(fā)效率?！叭缧滦拖傧嚓P(guān)病毒（AAV）作為基因治療領(lǐng)域最常用的病毒載體之一，已在多種罕見病適應(yīng)癥上取得進(jìn)展。目前國(guó)內(nèi)已有8款適應(yīng)癥為罕見病的AAV藥物獲批進(jìn)入臨床，主要聚焦在神經(jīng)、眼科、血液疾病領(lǐng)域。”
韓藍(lán)青說(shuō)，罕見病之所以成為藥企基因療法的最佳選擇，是因?yàn)?0%以上的罕見病都是單基因突變的遺傳病，基因治療可最大程度針對(duì)病因，所以AI在罕見病藥物研發(fā)中能發(fā)揮突出作用。
這種衣殼蛋白篩選技術(shù)，可以幫助制藥企業(yè)研發(fā)治療罕見病的“孤兒藥”。“如何將目的基因安全有效地遞送到人體內(nèi)，是基因治療的關(guān)鍵瓶頸。所以對(duì)AAV衣殼蛋白的改造是重中之重。目前衣殼蛋白改造方法最主要的就是AI輔助的定向進(jìn)化。利用AI深度學(xué)習(xí)技術(shù)引導(dǎo)的基因治療遞送載體AAV衣殼蛋白篩選，可以在10億個(gè)基因中篩選十萬(wàn)個(gè)候選突變體，效率提升了幾個(gè)幾何量級(jí)，將有望成為國(guó)內(nèi)首款A(yù)I在基因治療遞送載體AAV上的場(chǎng)景應(yīng)用。”韓藍(lán)青說(shuō)，目前這種AI輔助篩選技術(shù)已經(jīng)被國(guó)內(nèi)30多家制藥企業(yè)使用，他預(yù)測(cè)，到2025年預(yù)計(jì)會(huì)有5~10種罕見病用藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
韓藍(lán)青表示，如果這種篩選方法能得到推廣，不僅使罕見病能夠“有藥可醫(yī)”，而且將大大降低藥物研發(fā)成本，讓更多患者都用得起。
制藥企業(yè)：
AI大大降低新藥研發(fā)成本
某人工智能藥物研發(fā)企業(yè)的聯(lián)合首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官任峰向記者介紹，AI在新藥研發(fā)方面發(fā)揮著重要作用。“基于不同的策略，AI算法賦能藥物研發(fā)的不同領(lǐng)域，其中包括：靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、老藥新用、化合物篩選、分子設(shè)計(jì)以及優(yōu)化、蛋白與蛋白間相互作用、晶型預(yù)測(cè)、劑型設(shè)計(jì)、ADMET預(yù)測(cè)、臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)、輔助臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者招募分組等?！?/p>
利用自主研發(fā)的人工智能平臺(tái)Pharma.AI，該企業(yè)啟動(dòng)了30多個(gè)在研項(xiàng)目，覆蓋腫瘤、纖維化、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個(gè)領(lǐng)域。其中7個(gè)在研項(xiàng)目均在一年內(nèi)從立項(xiàng)推進(jìn)到臨床前研究階段。
任峰介紹，在所有自研管線中進(jìn)展最快的是針對(duì)肺纖維化的首創(chuàng)新藥。該抗肺纖維化候選藥物是全球首個(gè)由AI發(fā)現(xiàn)的具有全新靶點(diǎn)和全新化合物的小分子抑制劑。項(xiàng)目于2021年11月進(jìn)入微劑量組人體試驗(yàn)階段，2022年5月通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局許可，正式在中國(guó)進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，成為我國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的AI研發(fā)藥物?！八惺茉囌叨家呀o藥完畢，今年底會(huì)拿到臨床Ⅰ期數(shù)據(jù)，明年會(huì)推進(jìn)到臨床Ⅱ期?！比畏灞硎尽?/p>
任峰表示，AI制藥作為新藥研發(fā)的一種新突破， 相較于傳統(tǒng)制藥長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的周期與數(shù)十億美元的單一藥物研發(fā)投入，AI藥物研發(fā)能夠極大地節(jié)省時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。以該企業(yè)內(nèi)部進(jìn)展最快的特發(fā)性肺纖維化項(xiàng)目為例，整個(gè)項(xiàng)目從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到提名臨床前候選化合物只花了18個(gè)月，耗費(fèi)260萬(wàn)美元；而在傳統(tǒng)藥物研發(fā)中，這一過(guò)程長(zhǎng)達(dá)四年半甚至更久，耗費(fèi)將高達(dá)千萬(wàn)美元。
“AI制藥”任重道遠(yuǎn)：
高質(zhì)量數(shù)據(jù)缺乏依舊是最大瓶頸
與此同時(shí)，AI輔助新藥研發(fā)還存在諸多挑戰(zhàn)。黃文林表示，AI在新藥研發(fā)中的應(yīng)用面臨多方面挑戰(zhàn)?！皬恼叻矫鎭?lái)看，AI輔助新藥研發(fā)顛覆了原有的藥物研發(fā)模式，而現(xiàn)在尚無(wú)針對(duì)性的政策指南出臺(tái)；從數(shù)據(jù)方面看，AI模型基于數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)，若數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)導(dǎo)致了結(jié)果的不確定性，也可能導(dǎo)致新藥研發(fā)結(jié)果的不確定性。盡管在多數(shù)情況下化學(xué)數(shù)據(jù)可大規(guī)模獲得并成功用于配體設(shè)計(jì)和合成，但這些數(shù)據(jù)并不能滿足 AI藥物發(fā)現(xiàn)的需求。因此，未來(lái)需要更多的高質(zhì)量化合物數(shù)據(jù)，包括化合物的體外活性、毒性指數(shù)等，在后期階段，還需要化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥效數(shù)據(jù)?！?/p>
韓藍(lán)青同樣表示，AI深度學(xué)習(xí)通常需要龐大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，高質(zhì)量數(shù)據(jù)依舊是稀缺資源?！拔覈?guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)起步較晚，算法、算力上的突破也需要一定的時(shí)間。高通量數(shù)據(jù)不足、數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，算法精度不高等都為AI在藥物研發(fā)上帶來(lái)了困難；此外，行業(yè)復(fù)合型人才也十分匱乏，‘懂算法的不懂制藥，懂制藥的不懂算法’?！?/p>
他表示，AI參與藥物研發(fā)目前還集中在前端環(huán)節(jié)，在臨床環(huán)節(jié)滲透率還較低。“我們需要讓更多高質(zhì)量候選化合物進(jìn)入臨床，更好地驗(yàn)證靶點(diǎn)，提高臨床成功率，這樣才能推動(dòng)AI助力藥物研發(fā)進(jìn)入深化階段?！?/p>
